Γήρανση και καρκίνος
Βιολογική ελληλεπίδραση καρκίνου και γήρανσης
Η γήρανση μπορεί να επηρεάσει τη βιολογία του καρκίνου σε δύο επίπεδα: πρώτα στην καρκινογένεση και δεύτερον στην ανάπτυξη του όγκου.
Καρκινογένεση
Η σχέση γήρανσης και καρκινογένεσης μπορεί να εξηγηθεί με τρεις τουλάχιστον μηχανισμούς:
- διάρκεια καρκινογένεσης,
- αυξημένη ευαισθησία των πιο ηλικιωμένων ιστών σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα και
- αλλαγές στο ίδιο το σώμα, όπως γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η ευαισθησίων των πιο ηλικιωμάνων ιστών σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα τεκμηριώνεται τόσο από πειραματικά όσο και από επιδημιολογικά δεδομένα. Έτσι, ιστοί από μεγαλύτερα σε ηλικία πειραματόζωα είναι πιθανότερο να υποστούν καρκινική εκτροπή μετά από έκθεση σε καρκινογόνα σε σχέση με ιστούς από νεότερα σε ηλικία πειραματόζωα.
Στον άνθρωπο ορισμένοι καρκίνοι αυξάνονται γεωμετρικά με την ηλικία, όπως ο καρκίνος του προστάτη και του δέρματος (εξαιρείται το μελάνωμα) και αυτό συμβαδίζει με την υπόθεση της αύξησης της καρκινογένεσης με την ηλικία.
Συγκεκριμένα στα δύο αυτά νεοπλάσματα απαιτούνται πολλά ενδιάμεσα στάδια καρκινογένεσης και η επίπτωσή τους εξακολουθεί να αυξάνεται και μετά τα 80. αντίθετα το μελάνωμα που φαίνεται να απαιτεί λιγότερα στάδια καρκινογένεσης έχει την υψηλότερή του επίπτωση στις γυναίκες στα 45 και στους άντρες στα 60 χρόνια.
Επιπρόσθετα η επίπτωση ορισμένων καρκίνων, όπως το μη Hodgkin’s λέμφωμα και το γλοιοβλάστωμα στους ηλικιωμένους, έχει πολλαπλασιαστεί τα τελευταία 30 χρόνια ως αποτέλεσμα της αυξημένης ευαισθησίας σε νέα περιβαλλοντικά καρκινογόνα. Σε μια ιταλική μελέτη βρέθηκε αυξημένη επίπτωση καρκίνου πνεύμονα, όταν η έκθεση σε καρκινογόνα (συνήθως διοξίνη) συνέβαινε σε μεγαλύτερη ηλικία.
Η ευαισθησία αυτή των ηλικιωμένων σε περιβαλλοντικά καρκινογόνα πρέπει να ληφθεί υπόψη στην πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου και τη χημειοπροφύλαξη. Μέχρι σήμερα έχει δοθεί μικρή βαρύτητα στον τομέα αυτό, γιατί πιτεύαμε ότι η πρόληψη αφορά μόνο τις νεότερες ηλικίες.
Ανάπτυξη όγκου
Η γήρανση μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρκίνου σε δύο επίπεδα : αφενός στο ίδιο το νεοπλασματικό κύτταρο και αφετέρου στο περιβάλλον, τον ξενιστή, στο οποίο αναπτύσσεται ο καρκίνος.
Είναι λογικό να βρίσκει κανείς πιο αργά αναπτυσσόμενους καρκίνους σε μεγαλύτερα άτομα ως αποτέλεσμα φυσικής επιλογής, γιατί επιθετικοί καρκίνοι με γρήγορο πολλαπλασιασμό θα εξελιχθούν σε πιο νέα ηλικία. Χαρακτηριστικό παράδειγμα ο καρκίνος μαστού, που σε πιο μεγάλες ηλικίες παρατηρούνται πιο καλά διαφοροποιημένα και πιο ορμονοευαίσθητα νεοπλάσματα.
Η επίδραση του ξενιστή στην καρκινική ανάπτυξη έχει αναδειχθεί με κλασικά πλέον πειράματα, στα οποία η ίδια μάζα καρκινικών κυττάρων, σε νέα και σε ηλικιωμένα πειραματόζωα επέφερε πιο γρήγορο θάνατο στα νέα.
Περεταίρω μελέτες έδειξαν ότι όσο πιο έντονη ανοσολογική απάντηση προκαλούσε ένα νεόπλασμα, τόσο πιο γρήγορη ανάπτυξη είχε σε ηλικιωμένα πειραματόζωα, επιβεβαιώνοντας την υπόθεση ότι η γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος συμβάλλει στην ανάπτυξη του καρκίνου.
Αντίθετα, όγκοι που προκαλούσαν μικρού βαθμού ανοσολογική απάντηση είχαν πιο βραδεία εξέλιξη σε ηλικιωμένα πειραματόζωα. Παράδειγμα αποτελεί ο καρκίνος του μαστού που προκαλεί μικρή ανοσολογική απάντηση με αποτέλεσμα εν μέρει να αναπτύσσεται πιο αργά σε μεγάλη ηλικία, οπότε συνυπάρχει γήρανση του ανοσοποιητικού.
Για τα λεμφώματα και την οξεία μυελογενή λευχαιμία, ισχύει το αντίθετο, δηλαδή η γήρανση του ανοσοποιητικού επιβαρύνει την πρόγνωση της νόσου.
Η γήρανση επιφέρει αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα που εν μέρει οφείλονται σε ελάττωση της μάζας του θύμου αδένα και των λεμφοκυττάρων που είναι αδιαφοροποίητα και διαθέσιμα (naive) για παραγωγή νέων εξειδικευμένων λεμφοκυττάρων με ικανότητα ανοσολογικής απάντησης.
Ο ολικός αριθμός λεμφοκυττάρων παραμένει σε φυσιολογικά επίπεδα, αλλά η απάντηση σε μιτογόνα είναι ελαττωμένη, αντίθετα με τις άλλες κυτταροκίνες η ιντερλευκίνη-2 μειώνεται με την ηλικία και ως γνωστό είναι αυτή που κατεξοχήν κινητοποιεί τα λεμφοκύτταρα για ανοσολογική απάντηση.
Η κλινική συμπεριφορά πολλών κακοηθειών μπορεί να μεταβληθεί με την ηλικία, όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Οι παρατηρήσεις όμως αυτές δεν αλλάζουν τους πιο βασικούς προγνωστικούς και προβλεπτικούς παράγοντες, γιατί ακόμα και σε γυναίκες με καρκίνο μαστού άνω των 70 ετών ένα ποσοστό 20% έχει αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς και επομένως είναι υποψήφιες για χημειοθεραπεία.
Με το ίδιο σκεπτικό ένα ποσοστό 30% ηλικιωμένων με οξεία μυελογενή λευχαιμία δεν έχει ανθεκτική νόσο και μπορεί να μπει σε πλήρη ύφεση με χημειοθεραπεία. Επομένως κάθε ασθενής είναι διαφορετικός και μοναδικός και πρέπει να θεραπεύεται με εκτίμηση του οφέλους και του κινδύνου από την προτεινόμενη θεραπεία και όχι με βάση μόνο την ηλικία.
Ορισμένοι προτείνουν ότι στο μέλλον ένα βιοχημικό προφίλ που θα περιλαμβάνει κυτταροκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-6, ο TNF και αυξητικούς παράγοντες τύπου ινσουλίνης (insulin growth factor 1) θα δίνει προγνωστικά χαρακτηριστικά για ηλικιωμένους ασθενείς με καρκίνο. Αυτό μένει να αποδειχθεί μετά από κλινικές μελέτες που συνοδεύονται από αντίστοιχη μεταφραστική έρευνα.
Κλινική αξιολόγηση του ηλικιωμένου ασθενούς
Το όφελος της πρόληψης του καρκίνου και της θεραπείας είναι πιθανά πιο μικρό στους ηλικιωμένους, καθώς μειώνεται η προσδόκιμη επιβίωση αλλά και η ανοχή στους θεραπευτικούς χειρισμούς.
Η γηριατρική Ογκολογία αποκτά ολοένα και μεγαλύτερο κλινικό ενδιαφέρον σήμερα λόγω της σημαντικής αύξησης του ποσοστού των ατόμων τρίτης ηλικίας στον γενικό πληθυσμό.
Τα βασικά ερωτήματα που πρέπει να απαντήσει ο ειδικός, έχοντας μπροστά του έναν ηλικιωμένο ασθενή με καρκίνο, είναι:
- Ο ασθενής θα πεθάνει από τον ίδιο τον καρκίνο ή από άλλα αίτια;
- Ο ασθενής θα έχει συμπτώματα και θα υποφέρει από τον καρκίνο του κατά τη διάρκεια της ζωής του;
- Μπορεί ο ασθενής να υποβληθεί στους ενδεικνυόμενους θεραπευτικούς χειρισμούς;
Η απάντηση στις ερωτήσεις αυτές μπορεί να δοθεί μετά από μια ενδελεχή γηριατρική εκτίμηση σύμφωνα με τον πίνακα 2.
Η ενδελεχής γηριατρική εκτίμηση περιλαμβάνει το επίπεδο λειτουργικότητας, τις συνοδούς νόσους (νευρολογικά σύνδρομα, πολυφαρμακία κακή θρέψη) και τις υπάρχουσες κοινωνικο-οικονομικές συνθήκες που επιτρέπουν τη συμμόρφωση του ασθενούς με τη θεραπεία και την ασφαλή χορήγησή της.
Στην κλινική πράξη ο έλεγχος του ασθενούς με την ενδελεχή γηριατρική εκτίμηση έχει καταφέρει να μειώσει τις εισαγωγές σε νοσοκομεία και γηροκομεία και να ελαττώσει την εξάρτηση στις καθημερινές δραστηριότητες. Στην Ογκολογία η αξιολόγηση αυτή μπορεί να αποκαλύψει παράγοντες που έχουν καθοριστική σημασία για τη θεραπεία του ασθενή μα καρκίνο.
Έχει αποδειχθεί από μελέτες ότι με τη χρήση της κλίμακας αυτής το 70% των ατόμων που αξιολογήθηκαν είχαν κάποια λειτουργική εξάρτηση και το 70% παρουσίαζαν κάποια συνοδό νόσο, ενώ άνοια και κατάθλιψη συνυπήρχαν στο 20% των ασθενών.
Μια άλλη χρήση της κλίμακας είναι η δυνατότητα να υπολογιστεί η αναμενόμενη επιβίωση του ασθενούς και η ανοχή στη θεραπεία. Η αναμενόμενη επιβίωση ελαττώνεται με την αυξανόμενη εξάρτηση στις ανάγκες καθημερινής διαβίωσης, καθώς και με τη συνύπαρξη γηριατρικών συνδρόμων και τη συν-νοσηρότητα.
Η κλίμακα αυτή βοηθά στην ταξινόμηση των ασθενών τρίτης ηλικίας που παίρνουν μέρος σε κλινικές μελέτες και αποτελεί κοινή γλώσσα μεταξύ ερευνητών. Από την άλλη είναι αρκετά χρονοβόρα για καθημερινή κλινική πράξη. Γι’ αυτό προτείνονται πιο εύχρηστες και γρήγορες μέθοδοι, οι οποίες περιλαμβάνουν απλές ερωτήσεις που μπορεί να δοθούν και ως γραπτό ερωτηματολόγιο στον ασθενή (παράδειγμα πιν. 3).
Συν-νοσηρότητα
Ο ρόλος της συν-νοσηρότητας για την επιβίωση έχει μελετηθεί αρχικά σε παθολογικούς αρρώστους, όπου βρέθηκε όπου ο αριθμός και η βαρύτητα συνυπάρχουσας παθολογίας προβλέπει την επιβίωση ασθενών που εισάγωνται σε μια παθολογική κλινική.
Στη συνέχεια η ύπαρξη συν-νοσηρότητας μελετήθηκε και σε ασθεμείς με καρκίνο μαστού και παχέος εντέρου.
Συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις περιλαμβάνουν καρδιακές παθήσεις, νόσους του ήπατος και των χοληφόρων, νεφρική δυσλειτουργία, αναιμία, σακχαρώδη διαβήτη και νευρολογικές νόσους.
Η αυξημένη συν-νοσηρότητα αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση του αρρώστου.
Αναιμία
Η αναιμία κατέχει σημαντί ρόλο στη συνυπάρχουσα νοσηρότητα, γιατί έχει βρεθεί να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την πιθανότητα μυελοτοξικότητας, αλλά και θανάτου μετά από χημειοθεραπεία. Επίσης η αναιμία είναι σημαντική αιτία της αδυναμίας και κακουχίας του καρκίνου και ορισμένες μελέτες δείχνουν σχέση αναιμίας και μειωμένης επιβίωσης.
Κάθε ηλικιωμένος ασθενής με αναιμία απαιτείται να διερευνηθεί για υποκείμενη νόσο, όπως η έλλειψη Β12 και φυλλικού οξέως, αλλά και συνυπάρχουσα σιδηροπενία.
Η έλλειψη Β12 είναι ιδιαίτερα συχνή στους γηριατρικούς ασθενείς πιθανά λόγω κακής πέψης της Β12 που είναι συνδεδεμένη με τις τροφές.
Μάλιστα στους ασθενείς αυτούς η εκδήλωση της έλλειψης Β12 είναι πιο συχνά από το νευρικό σύστημα με ελάττωση των νοητικών διαδικασιών και με περιφερική νευροπάθεια στα κάτω άκρα.
Για το λόγο αυτό από πολλούς συνίσταται η μέτρηση Β12 στο γηριατρικό πληθυσμό ανεξάρτητα από την ύπαρξη αναιμίας. Η νεφρική δυσλειτουργία είναι συχνό αίτιο αναιμίας, καθώς με τη γήρανση επέρχεται μείωση της νεφρικής σπειραματικής διήθησης και απώλεια νεφρικής λειτουργίας.
Σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη δημιουργία αναιμίας είναι τα σχετικά χαμηλά επίπεδα ενδογενούς ερυθροποιητίνης, ενώ ταυτόχρονα μειώνεται και ο χρόνος ζωής των ερυθροκυττάρων.
Η μέτρηση της φερριτίνης συχνά δεν είναι αξιόπιστη για την εκτίμηση των αποθηκών σιδήρου, γιατί η φερριτίνη ανήκει στις πρωτεϊνες οξείας φάσεως και επομένως είναι συχνά αυξημένη. Γι’ αυτό έχει ενδιαφέρον η χρήση των επιπέδων του υποδοχέα τρανσφερρίνης που αντανακλούν καλύτερα την έλλειψη ή όχι σιδήρου. Η εξέταση αυτή βέβαια δεν διενεργείται ακόμα σε όλα τα εργαστήρια.
Τέλος, στις ηλικίες αυτές συχνό αίτιο της αναιμίας είναι και η ύπαρξη μυελοδυσπλασίας που απαιτεί εξέταση μυελού και καρυότυπο για διάγνωση και κατάταξη σε υποομάδες με διαφορετική πρόγνωση.
Το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης που καθορίζει τη σημαντική αναιμία δεν έχει ακόμα συμφωνηθεί. Αξιοσημείωτη είναι η μελέτη της υγείας των γυναικών (Women’s Health Initiative) που έδειξε ότι αιμοσφαιρίνη κάτων από 13,6 g/dl αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου θανάτου για γυναίκες άνω των 65 ετών που παρακολουθήθηκαν για 8 έτη.
Βέβαια μέχρι τώρα ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας καθορίζει για τις γυναίκες ως κατώτερο φυσιολογικό όριο αιμοσφαιρίνης τα 12 g/dl και για τους άνδρες τα 13 g/dl. Επομένως χρειάζονται περεταίρω μελέτες για τη διευκρίνιση του αποδεκτού επιπέδου αιμοσφαιρίνης στους ηλικιωμένους. Στον πίνακα 4 αναφέρονται οι κλινικές επιπτώσεις της αναιμίας.
Λειτουργική κατάσταση
Η λειτουργική κατάσταση του γηριατρικού ασθενούς είναι σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την εξέλιξη της υποκείμενης κακοήθειας. Αυτό καθορίζεται με δυο κλίμακες που χρησιμοποιούνται εκτενώς στη γηριατρική.Tην κλίμακα των καθημερινών δραστηριοτήτων (Activity Daily Living – ADL) και την οργανική κλίμακα καθημερινών δραστηριοτήτων (Instrumental Activities of Daily Living – IADL).
Η ADL μετρά καθημερινές απλές λειτουργίες, όπως μεταφορά από κρεβάτι σε καρέκλα, μπάνιο καθαριότητας, ντύσιμο, χτένισμα, λήψη τροφής και αξιολόγηση συμπεριφοράς.
Η IADL απαιτεί πιο πολύπλοκες λειτουργίες από τον ασθενή και επίδραση με τον εξωτερικό κόσμο, όπως μαγείρεμα, πλύσιμο ρούχων, καθαρισμό σπιτιού, χρήση τηλεφώνου, χρήση μεταφορικών μέσων, λήψη φαρμάκων, διαχείριση λογαριασμών. Η λειτουργική κατάσταση και η συν-νοσηρότητα πρέπει να εκτιμούνται ξεχωριστά σε κάθε ηλικιωμένο ασθενή και έχουν ανεξάρτητη προγνωστική αξία.
Οι πιο κλασικές κλίμακες κατάστασης υγείας που χρησιμοποιούνται στην Ογκολογία, δηλαδή η κλίμακα Karnofsky και η κλίμακα της ECOG, δεν είναι ικανοποιητικές για τα άτομα μεγάλης ηλικίας. Η αδυναμία εκτέλεσης και εξάρτησης σε έναν ή περισσότερους παράγοντες της κλίμακας ADL και IADL αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα για ελαττωμένη επιβίωση και για αυξημένη τοξικότητα μετά από χημειοθεραπεία.
Γηριατρικά σύνδρομα
Τα γηριατρικά σύνδρομα περιλαμβάνουν μια σειρά καταστάσεων που βρίσκονται συχνά σε άτομα μεγάλης ηλικίας, όπως η άνοια, η κατάθλιψη, το παραλήρημα, η ζάλη, η ακράτεια, οι πτώσεις, τα αυτόματα κατάγματα, καχεξία, η απόρριψη και η βία προς ηλικιωμένους.
Τα σύνδρομα αυτά συνδυάζονται με ελατωμένη επιβίωση και καθορίζουν την οντότητα του εύθραυστου υπερήλικα (frail elderly). Πρέπει βέβαια να συνεκτιμάται η σοβαρότητα των συνδρόμων αυτών. Έτσι τα παραπάνω ισχύουν για άνοια μέτριου τουλάχιστον βαθμού, οι πτώσεις πρέπει να είναι πιο συχνές από τρεις φορές το μήνα ή ο φόβος πτώσεως να εμποδίζει τη βάδιση του αρρώστου.
Η κατάθλιψη είναι πολύ βασικός παράγοντας, γιατί ακόμα και υποκλινική της μορφή σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση, ενώ επηρεάζει και τη συμμόρφωση του αρρώστου με τη θεραπεία. Το σημαντικότερο είναι ότι, όταν αναγνωρισθεί, μπορεί να θεραπευθεί.
Κοινωνικοί παράγοντες
Συχνά τα άτομα της τρίτης ηλικίας έχουν ανάγκη από κάποιον συγγενή ή φίλο ο οποίος αναλαμβάνει κάποιες φροντίδες της καθημερινής ζωής. Ο ρόλος του ατόμου αυτού είναι εξαιρετικά σημαντικός στην αντιμετώπιση των ιατρικών προβλημάτων του ασθενούς και εξασφαλίζει σημαντικά τη συμμόρφωση του ασθενούς και την αναγκαία περίθαλψη.
Σίτηση / Θρέψη
Η επίπτωση κακής θρέψης και διατροφής αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Αυτό οφείλεται εν μέρει στην κατάθλιψη, στην απομόνωση, σε οικονομική δυσπραγία και σε καταβολικές κυτταροκίνες που αυξάνονται με τη γήρανση του οργανισμού.
Πολυφαρμακία
Είναι ενδιαφέρον ότι το 40% των ασθενών μεκαρκίνο άνω των 70 ετών εμπίπτει στην κατηγορία της πολυφαρμακίας. Συχνά αυτό οφείλεται στην έλλειψη ενός γιατρού πρωτογενούς φροντίδας, ο οποίος να συντονίζει όλες τις ειδικότητες, με αποτέλεσμα η πολυφαρμακία να προκαλεί σημαντική νοσηρότητα στην ευπαθή αυτή ηλικιακή ομάδα.
Εξέταση φυσικής κατάστασης
Η δυσκολία στην εκτέλεση απλών καθηκόντων έχει βρεθεί ότι προβλέπει τη λειτουργική κατάσταση του ηλικιωμένου ασθενούς. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι με την εντολή προς τον άρρωστο να σηκωθεί από την καρέκλα, να περπατήσει τρίμα μέτρα και να ξαναεπιστρέψει, μπορεί ο γιατρός να διακρίνει άτομα με σημαντική επιβάρυνση της λειτουργικότητάς τους.
Ο ευάλωτος – ευαίσθητος (frail) ηλικιωμένος ασθενής
Ένας ηλικιωμένος ασθενής χαρακτηρίζεται «ευάλωτος», όταν έχει σημαντικά μειωμένες λειτουργικές εφεδρείες με αποτέλεσμα να μην έχει ικανότητα να αντέξει έστω και μικρού βαθμού στρες. Τα κριτήρια του ευάλωτου ηλικιωμένου συνοψίζονται στον πίνακα 5.
Από τα κριτήρια αυτά η ηλικία είναι το πιο αμφιλεγόμενο, γιατί αρκετοί ασθενείς στην 9η δεκαετία της ζωής τους έχουν καλή υγεία, με αποτέλεσμα η απόλυτη ηλικία να είναι μόνο ενδεικτική και όχι απόλυτο κριτήριο. Επειδή οι ευάλωτοι ασθενείς δεν είναι υποψήφιοι για εντατική θεραπεία του καρκίνου τους, πρέπει ορισμένα σημεία να προσεχτούν ιδιαίτερα.
Το σημαντικό ερώτημα για τον κλινικό γιατρό είναι αν η κατάσταση που κάνει τον ασθενή ευάλωτο είναι χρόνια και προϋπάρχει της κακοήθειας ή είναι απότοκος της νεοπλασματικής νόσου. Για παράδειγμα, ένας ασθενής που παρουσιάζεται με αφυδάτωση μετά από ναυτία και αδυναμία λήψης τροφής και διαγνώστηκε στη συνέχεια με καρκίνο στομάχου, δεν πρέπει να ενταχθεί στην κατηγορία αυτή, γιατί η επειδείνωση της υγείας του είναι απότοκος της υποκείμενης κακοήθειας.
Επίσης οι ευάλωτοι ασθενείς είναι υποψήφιοι για ανακουφιστική χημειοθεραπεία προς αντιμετώπιση συμπτωμάτων. Για παράδειγμα, γυναίκες με επώδυνες οστικές μεταστάσεις από καρκίνο μαστού ή άντρες αντίστοιχα με καρκίνο προστάτη μπορεί να ωφεληθούν από εβδομαδιαία χημειοθεραπεία ή θεραπεία σε μικρές δόσεις (καπεσιταμπίνη, ταξάνες σε εβδομαδιαία χορήγηση, λιποσωμιακή ανθρακυκλίνη, βινορελμπίνη από το στόμα) με μικρή τοξικότητα και ανακούφιση του πόνου.
Αντίθετα τα οπιοειδή ναρκωτικά συχνά έχουν σημαντικές παρενέργειες στους ασθενείς αυτούς, όπως παραλήρημα, δυσκοιλιότητα και ναυτία. Ενδιαφέρουσα είναι η παρατήρηση ότι βιολογικοί δείκτες, όπως η ιντερλευκίνη-6 και τα D-dimer, έχουν βρεθεί σε κάποιες μελέτες να καθορίζουν ομάδες με δυσμενέστερη πορεία.
